2022-01-08
中国是世界上糖尿病发病率和患病人数最高的国家，目前我国糖尿病患者已突破一亿。虽然有诸多抗糖尿病的疗法，但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物后，血糖水平低于目标值，需要更有效的治疗。胰高血糖素样肽-1样肽受体激动剂(GLP-1 RA)是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效药物[1]。继2017年索马鲁肽注射剂（商品名：Ozempic）上市后在降糖、减重、心血管系统等方面表现出优势，诺和诺德公司又研发出口服制剂索马鲁肽片（商品名：Rybelsus），于 2019 年 9 月被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准上市，用于成人T2DM 患者的血糖控制。索马鲁肽片的出现，首次打破了GLP-1 RA 制剂只能采用皮下注射给药的格局。
1. 索马鲁肽的结构与作用机制
索马鲁肽与天然的GLP-1具有94%的结构同源性，它是由 31 个氨基酸肽键与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质，结构图如下。以天然GLP-1为基础，索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，以增加对二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的抵抗力。26 号位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18 脂肪二酸侧链，以增加对蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长了药物半衰期。34号位精氨酸取代赖氨酸，阻止C-18 脂肪酸链错位结合，增加侧链稳定性。索马鲁肽刺激胰腺β细胞分泌胰岛素并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。索马鲁肽还可作用于消化道，延缓胃肠排空以增加饱腹感。另外 GLP-1 RA可作用于大脑，抑制食欲；作用于心血管系统，修复受损内膜，改善内皮功能。
2.临床研究
2.1 PIONEER1-8研究设计
2.2 索马鲁肽与安慰剂的对照研究
PIONEER1试验[2]比较了基于饮食和运动控制的T2DM患者口服索马鲁肽和安慰剂单药治疗的疗效和安全性。该研究包括703例符合纳入条件的患者，他们被随机分配到口服索马鲁肽3,7,14 mg组和安慰剂组，比例为1:1:1:1。结果表明，口服索马鲁肽剂量3,7和14 mg组的糖化血红蛋白( HbA1c)相比基线分别降低0.7%，1.2%和1.4%的糖化血红蛋白，并显著优于安慰剂组。在减重方面，口服索马鲁肽7 mg和14 mg组减重效果明显，与安慰剂组相比平均减轻1.0和2.6 kg。
2.3 索马鲁肽与SGLT-2抑制剂的对照研究
PIONEER2临床试验纳入了822例应用二甲双胍治疗效果欠佳的T2DM患者，该研究对比了口服索马鲁肽14mg与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂恩格列净25 mg的疗效与安全性。结果表明，索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净；在减重方面，第26周时索马鲁肽和恩格列净效果相当，在第52周时，索马鲁肽效果明显优于恩格列净，并且耐受性良好。
2.4 索马鲁肽与DPP-4 抑制剂的对照研究
PIONEER3临床试验纳入了1864例二甲双胍或磺脲类药物单药治疗无法控制的T2DM患者，所有患者随机均分为索马鲁肽3 mg组、7 mg组、14 mg组或西格列汀100 mg组，每日给药1次，以比较索马鲁肽与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂西格列汀的有效性和安全性。研究结果显示，索马鲁肽7 mg和14 mg组降糖效果优于西格列汀组。此外索马鲁肽表现出突出的减重效果，索马鲁肽14 mg组减重3.1 kg，而西格列汀组仅减重0.6 kg[3]。
PIONEER7临床试验中，再次评估了口服索马鲁肽和西格列汀的疗效与安全性。与PIONEER3临床试验不同的是，PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性，允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。研究结果表明，索马鲁肽基于灵活的用药方案，相比西他列汀能够更好地控制血糖和减重，并具有良好的安全性和耐受性。
2.5 索马鲁肽与其他GLP-1 RA的对照研究
PIONEER4临床试验纳入了711例应用二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2抑制剂治疗的控制效果不佳的T2DM患者，评估索马鲁肽口服制剂14 mg、利拉鲁肽注射液1.8 mg和安慰剂的疗效和安全性。结果显示，口服索马鲁肽在降低HbA1c方面略优于利拉鲁肽，明显优于安慰剂。在减肥方面优于利拉鲁肽和安慰剂。其安全性和耐受性与利拉鲁肽大致相同。
2.6 索马鲁肽与肾功能安全性的研究
PIONEER5临床试验研究了索马鲁肽治疗用于伴有中度肾功能不全的T2DM患者的有效性和安全性。该试验纳入324 例T2DM伴有中度肾功能不全的患者，这些患者已接受二甲双胍或磺脲类药物或两者联用。将受试者按1:1的比例随机分配至口服索马鲁肽14 mg组或安慰剂组。研究结果表明，索马鲁肽对T2DM伴有中度肾功能不全的患者能够有效，可以为该类疾病患者提供新的治疗方案，其安全性（包括对于肾功能的安全性）与其他GLP-1 RA相似[4]。
2.7 索马鲁肽的心血管事件研究
PIONEER6临床试验对索马鲁肽在心血管方面的安全性进行了评估。这项研究纳入了3183名心血管风险高患者，受试者被按1:1随机分配到口服索马鲁肽14 mg组或者安慰剂组。结果表明，索马鲁肽组的首次严重心血管不良事件发生率为3.8% ，安慰剂组为4.8%；心血管事件死亡率在索马鲁肽组为0.9%，在安慰剂组为1.9%；非致命性心肌梗死的发生率在索马鲁肽组为2.3%，在安慰剂组为1.9%。总的来说，与安慰剂相比，索马鲁肽显著降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率，显示出良好的心血管安全性。
2.8 索马鲁肽联合胰岛素治疗的研究
PIONEER8临床试验比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素/二甲双胍治疗T2DM的疗效、安全性和耐受性。这项研究包括731名T2DM患者，他们在单一胰岛素治疗或二甲双胍治疗方面控制不佳。将患者随机分为3、7及14 mg口服索马鲁肽组或安慰剂组。结果表明，T2DM患者口服索马鲁肽在HbA1c和减肥方面优于安慰剂组，且与其他GLP-1 RA同样安全[5]。
3.索马鲁肽的上市历程与适应症拓展
2017年12月，美国食品药品管理局（FDA）批准了索马鲁肽注射剂（商标名Ozempic）上市。
2019年9月，FDA批准了索马鲁肽口服剂（商标名Rybelsus）上市，这是第一个与饮食运动结合使用的GLP-1类似物以改善T2DM患者血糖控制。
2020年，索马鲁肽在日本获批上市。
2020年4月，索马鲁肽向我国药品审评中心（CDE）提交了申请，要求列入上市名单，近期有望上市。推荐剂量2 mg，1次/周
近年来，索马鲁肽开展了一系列T2DM以外适应症的临床研究，尝试将适应症拓展到减重、糖尿病合并慢性肾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病甚至阿尔茨海默病等领域。2020年11月，FDA批准索马鲁肽用于治疗NASH。2020年12月5日，FDA批准了每周皮下注射索马鲁肽2.4mg进行体重管理。2020年12月16日，诺和诺德公司宣布启动索马鲁肽口服剂治疗阿尔茨海默病的III期临床试验。
4. 索马鲁肽售价与市场表现
索马鲁肽口服制剂价值高昂。索马鲁肽注射剂与口服剂售价相当。
2019年，诺和诺德公司公布刚获批上市的索马鲁肽口服制剂销售额已经达到9200万美元。2020年，索马鲁肽注射剂已在全球43个国家上市，上半年销售额持续增长高达151%，约15亿美元。根据EvaluatePharma的预测，2024年全球Top10降糖药控制里面，GLP-1和SGLT-2将会逐渐占据市场半壁江山，全球最畅销降糖药的宝座将不再属于胰岛素，而且Top3降糖药都未必有胰岛素。预计到2024年，索马鲁肽注射制剂的全球企业销售额将会达到52.8亿美元，索马鲁肽口服制剂可达到32.3亿美元。
5. 索马鲁肽在国内上市情况
目前，索马鲁肽尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构（如医伴旅）申请索马鲁肽。
6. 前景与展望
通过索马鲁肽一系列的PIONEER临床试验，涉及近万例不同病理生理状态的T2DM患者，证实了索马鲁肽在降低HbA1c和减肥方面具有显著优势，并且具有较好的安全性和耐受性。对成年T2DM患者是一种有效、安全、实用的治疗选择，具有里程碑意义。目前正在研究该药对儿童的疗效和安全性。索马鲁肽具有巨大的市场潜力，预计未来年销售额将超过100亿美元，让我们拭目以待！