“特利”不独行 ——可利肽®注射用特利加压素

2021-08-13

苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司

 

 

跨越百年,历久弥坚

1895年,G.Oliver和E.A.Schafer发现垂体的提取物能够显著而迅速的提升血压,如果剂量足够,最大压力可以保持数分钟并且下降缓慢。1898年Howell证明这种引起血压升高的物质来自垂体后叶,故称此物质为血管加压素(Vasopressin,VP/AVP)。下图就是发表于120多年前的一篇文章《关于垂体和某些其他腺体提取物的生理作用》。这篇文章拉开了血管加压素研究的序幕,加压素类药品的百年历史自此开启。

1953年,Du Vigneaud从这些加压物质中分离纯化出神经垂体激素,确定了其化学结构,并进行了人工合成。这是人类从神经组织中分离、鉴定的第一个肽类激素,为多肽和蛋白质的合成与应用开辟了新途径。Du Vigneaud对生物化学中重要含硫化合物的研究做出了巨大贡献,他最早研究并人工合成了脑垂体后叶催产素和血管加压素两种肽激素,他也因此获得了1955年的诺贝尔化学奖。



Vincent du Vigneaud(1901.5.18-1978.12.11),美国生物化学家,纽约州康奈尔大学医学院教授

 

实际上垂体后叶激素的成分除了血管加压素外,还有另外一种激素—就是大名鼎鼎的缩宫素(Oxytocin,OT,又称催产素),顾名思义您也能对催产素的临床作用猜出个八九不离十吧?VP和OT均是由9个氨基酸组成,在结构上极为相似,仅在3位和8位的氨基酸不同,在1位和6位间以二硫键形成一个六肽的环状结构,7-9位氨基酸则构成该分子的尾。垂体后叶素应用于临床已有数十年历史,曾被称为“内科止血钳”。但随着疗效更好、安全性更高的替代药品的出现,垂体后叶素的使用正在逐步减少。VP和OT的共同点是均为内源性激素,且半衰期特别短,因此后来又各自由科学家衍生制备出人工合成的长效类似物,即特利加压素(Terlipressin,TP)和卡贝缩宫素(Carbetocin)。


垂体后叶激素主要成分及其衍生物特利加压素和卡贝缩宫素的结构

源于天然,超越天然

 

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,通常由10-100个氨基酸分子组成,其连接方式与蛋白质相同,相对分子质量低于10000。多肽普遍存在于生物体内,迄今在生物体内发现的多肽已达数万种,其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,在生命活动中发挥重要作用。氨基酸、肽和蛋白质的示意图如下。

血管加压素是一种内源性多肽,通过与其受体(AVP-R)结合而发挥生理作用,AVP-R属于G-蛋白偶联的受体,有七个疏水性跨膜区。根据第二信使途径不同,把AVP-R分为V1受体和V2受体两种。V1受体以肌醇磷酸盐/Ca2+作为第二信使,由于分布区域不同又分为V1a受体(又称V1受体,分布于肝脏和平滑肌细胞)和V1b受体(又称V3受体,分布于垂体前叶);V2受体以cAMP为第二信使。同时AVP通过V1、V2受体调控Ca2+依赖的蛋白激酶的自磷酸化。

 

目前应用于临床的血管加压素及衍生物主要有三种药物,即垂体后叶素(Vasopressin/Oxytocin)、去氨加压素(Desmopressin)和特利加压素(Terlipressin)。后两者是血管加压素人工合成的衍生物。

 

去氨加压素与血管加压素结构区别在于:在第一位置上的半胱氨酸脱去氨基,以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。这两处的结构改变,使得去氨加压素主要兴奋V2受体,抗利尿作用显著增加,同时对平滑肌几乎不产生作用,因此用于治疗中枢性尿崩症和出血性疾病。

 

特利加压素用赖氨酸取代血管加压素的8位精氨酸,并且在肽链另一端结合了3个甘胺酰基。因此特利加压素可以选择性的与V1受体结合。


 


 

特利加压素是特异性V1受体激动剂,化学名称为三甘氨酰赖氨酸加压素。它是一种前体药物,本身无活性,在体内经氨基肽酶作用,脱去其N末端的3个甘氨酰残基后,缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素,其主要作用是收缩内脏血管平滑肌,减少内脏血流量(如减少肠系膜、脾、子宫等的血流),从而减少门静脉血流,降低门静脉压和曲张静脉压力,减少食管胃血流。还可收缩食管平滑肌增加下食管括约肌的张力,压迫黏膜下血管。同时也可作用于子宫等平滑肌。在对肝肾综合征的防治研究中发现特利加压素还可降低血浆肾素浓度,从而减少血管紧张素Ⅱ的产生,减轻肾血管收缩,增加肝肾综合征患者的肾血流量,显著增加患者的肾小球滤过率,改善肾功能。与血管加压素相比,它作用持久,不引起包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症。特利加压素也是唯一在安慰剂对照试验中可降低死亡率的药物。

[1]Baik S K , Jeong P H , Ji S W , et al. Acute Hemodynamic Effects of Octreotide and Terlipressin in Patients with Cirrhosis: A Randomized Comparison[J]. American Journal of Gastroenterology, 2005, 100(3):631-635.

[2] Kiszka‐Kanowitz, M, Henriksen J H , Hansen E F , et al. Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis[J]. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2004, 39(5):486-492.

[3] Nevens F , Van Steenbergen W , Yap S H , et al. Assessment of variceal pressure by continuous non-invasive endoscopic registration: a placebo controlled evaluation of the effect of terlipressin and octreotide.[J]. Gut, 1996, 38(1):129-134.

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特利“不独行”

特利加压素的原研企业是瑞典的辉凌公司(Ferring)。与很多创业公司一样,辉凌公司的起跑线是两间简陋的出租屋,最初从猪脑垂体中提取促肾上腺皮质激素。1961年辉凌公司的研究团队成功实现了合成肽类激素(缩宫素和血管加压素)的工业化生产。在上世纪80年代辉凌公司的特利加压素正式上市,进入我国市场时已经到了2002年(中文商品名为可利新®)。



 

Frederik Paulsen,瑞典十大富豪之一,《2020福布斯全球亿万富豪榜》第274位

 

2009年第一个国产仿制药品-深圳瀚宇公司的翰唯®获批上市。在随后的十年中虽然有多家企业申报,但无一成功未取得批件。而且特利加压素至今尚未被收载进入国家药典,可见其研发和生产的难度之大。直到2020年5月,苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司研发生产的可利肽®正式取得药品注册批件,成为国内第二个上市的产品;紧随其后获批的,是南京星银公司。特利加压素被越来越多厂家成功仿制,说明了它的生产技术逐渐被国内掌握,研发和生产正在向良性的环境发展。特利加压素已经被证实在肝硬化门脉高压并发症(如食管静脉曲张出血、肝肾综合征、腹水等)中具有非常显著的作用,在其他如感染性休克、肝脏切除/移植等手术、急性肝衰竭、心脏骤停等领域也正在逐渐引起相关专业人士的重视和兴趣。

 

特利加压素虽然已经进入临床应用很久,但仍具巨大的潜力有待开发。而在这个过程中,将有各个制药企业的研发团队、医药行业的研究人员、一线医护人员以及广大用药患者共同推动和见证。因此我们也有理由相信,特利加压素终将成长为多肽药物甚至整个制药领域的经典代表药物之一。