礼来近日公布了评估双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide（LY3298176）治疗2型糖尿病III期SURPASS-1单药治疗临床试验的阳性结果。

数据显示

治疗40周后，与安慰剂组相比，tirzepatide治疗组患者的糖化血红蛋白（A1C）和体重较基线显著下降。根据疗效评估，最高剂量tirzepatide将A1C降低2.07%、将体重降低9.5公斤（11.0%），该剂量组有超过一半（51.7%）的患者A1C低于5.7%，这是非糖尿病患者中的正常血糖水平。tirzepatide的总体安全性与公认的GLP-1受体激动剂类别药物相似，最常见的不良反应是胃肠道副作用。在每个tirzepatide治疗组，由于不良事件导致的停药率低于7%。

tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

值得一提的是，tirzepatide是第一个完成3期试验的双重GIP/GLP-1受体激动剂。

实验过程及结果

SURPASS-1是评估tirzepatide的综合性SURPASS项目中的首个3期临床试验，在该试验中，54.2%的患者先前没有接受过治疗（初治），糖尿病的持续时间相对较短，为4.7年，基线A1C为7.9%、基线体重为85.9公斤。该研究评估了3种剂量tirzepatide（5mg、10mg、15mg）相对安慰剂的2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）的治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。

在这2种疗效估量中，tirzepatide在主要终点和关键次要终点方面均优于安慰剂：所有3种剂量tirzepatide在A1C和体重从基线水平下降以及达到A1C＜7%（美国糖尿病协会[ADA]推荐的糖尿病患者治疗目标）或A1C＜5.7%的患者比例方面均达到统计学显著性。

在治疗方案估量中，每种剂量tirzepatide均显著降低A1C和体重：（1）A1C降低：-1.75%（5mg）、-1.71%（10mg）、-1.69%（15mg）、-0.09%（安慰剂）；（2）体重减轻：-6.3千克（5mg）、-7.0千克（10mg）、-7.8千克（15mg）、-1.0千克（安慰剂）；（3）A1C＜7%的患者比例：81.8%（5mg）、84.5%（10mg）、78.3%（15mg）、23.0%（安慰剂）；（4）A1C＜5.7%的患者比例：30.9%（5mg）、26.8%（10mg）、38.4%（15mg）、1.4%（安慰剂）。在tirzepatide各个剂量组均未观察到严重低血糖或低血糖＜54 mg/dL的事件。

最常见的不良反应是胃肠道相关的，严重程度为轻至中度，通常发生在剂量增加期。与安慰剂组患者（6.1%[恶心]、7.8%[腹泻]、1.7%[呕吐]、0.9%[便秘]）相比，tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治疗组患者更容易出现恶心（11.6%、13.2%、18.2%）、腹泻（11.6%、14.0%、11.6%）、呕吐（3.3%、2.5%、5.8%）和便秘（5.8%、5.0%、6.6%）。总体停药率分别为9.1%（5mg）、9.9%（10mg）、21.5%（15mg）和14.8%（安慰剂）。15mg和安慰剂组的大多数停药是由于不良事件以外的原因（如COVID-19大流行和家庭或工作原因引起的担忧）。

SURPASS-1研究的首席调查员、Dallas糖尿病研究中心主任Julio Rosenstock医学博士表示：“在这项试验中，tirzepatide为2型糖尿病患者提供了令人印象深刻的A1C和体重减轻，证实并巩固了2018年发布的2期数据。这项研究在评估A1C指标时采取了大胆的方法。在所有接受tirzepatide治疗的患者中，不仅有近90%的患者达到了低于7%的标准A1C目标，而且超过半数接受最高剂量tirzepatide的患者A1C低于5.7%，这是在评估降糖药物的临床试验中前所未有的发现和独特的终点。”